Le strutture e le idee doppie sono spesso affascinanti e interessanti, e il tema del doppio percorre molti ambiti e discipline, dall’arte alla scienza.
Come non ricordare la novella “Doppio sogno” di Arthur Schnitzler o i doppi concerti di vari compositori appartenenti alle epoche più disparate (da Mozart a Lutosławski, passando per Hummel, Mendelssohn, Brahms e Bruch, per citare solo alcuni degli esempi più importanti)? O, ancora, il Doppelgänger, i raddoppi dei canali navigabili (come quello di Suez) e, naturalmente, i doppi legami chimici?
I doppi legami chimici intervengono allorché un atomo è legato a un altro condividendo due elettroni anziché uno solo, come avviene invece nel caso del legame singolo.
La particolarità del doppio legame è che esso conferisce rigidità alla struttura molecolare e, pertanto, impedisce la rotazione degli atomi oggetto del legame. Naturalmente, questa caratteristica ha molteplici ricadute sul comportamento della molecola e sulla sua interazione con le altre molecole, sia della stessa specie che di specie diverse.
Nel mondo della chimica organica i doppi legami si rinvengono frequentemente tra due atomi di carbonio (che può condividere sino a quattro elettroni) e tra atomi di carbonio e ossigeno (questi ultimi possono condividere sino a due elettroni).
La condivisione degli elettroni nella formazione delle molecole è guidata dalla necessità di raggiungere il c.d. “ottetto”, e cioè la configurazione caratterizzata dalla presenza, in ciascun atomo, di otto elettroni nel guscio più esterno, che è quella più stabile. E così, per conseguire l’ottetto, il carbonio ha bisogno di quattro elettroni (e quindi, oltre a un doppio legame e due legami singoli, può anche formare un triplo legame e un ulteriore legame singolo, nonché due doppi legami, ma non può formare un legame quadruplo) mentre l’ossigeno necessita di due elettroni (e quindi può formare un legale doppio o due legami singoli).
Nel corso della pausa agostana abbiamo letto il bellissimo libro “I bottoni di Napoleone”, scritto dai chimici Penny Le Couteur e Jay Burreson, che narra le ricadute che 17 molecole o gruppi di molecole hanno avuto sulla storia.
Questo libro racconta anche come la diversa posizione di un doppio legame caratterizzi due molecole altrimenti identiche che hanno avuto un impatto molto significativo sulla società umana, contribuendo assai a definirne le attuali caratteristiche culturali.
Tali molecole, che sono alla base della prima pillola anticoncezionale, sono il noretindrone (nome IUPAC (8R,9S,10R,13S,14S,17R)-17-ethynyl-17-hydroxy-13-methyl-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one), e il noretinodrel (nome IUPAC (8R,9S,13S,14S,17R)-17-ethynyl-17-hydroxy-13-methyl-1,2,4,6,7,8,9,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one). Si tratta di due progestinici, cioè composti analoghi del progesterone.
Il noretindrone è oggetto del brevetto statunitense n. 2,744,122, depositato il 12 novembre 1952 su priorità messicana del 22 novembre 1951 e concesso il 1° maggio 1956 alla società messicana Syntex S.A. e rivendica sia il composto che il procedimento per la sua sintesi.
Il noretinodrel è oggetto del brevetto statunitense n. 2,725,389, depositato il 31 agosto 1953 e concesso il 29 novembre 1955 alla società americana G. D. Searle & Co.
Il doppio legame in questione è quello indicato dalle frecce rosse, e sussiste tra due atomi di carbonio (nella rappresentazione delle molecole il vertice di ciascun poligono rappresenta un atomo di carbonio, ma per convenzione e per maggiore eleganza e chiarezza della formula, essi non vengono esplicitamente indicati).
Dal punto di vista chimico, composti che hanno formula bruta identica ma diversa connettività sono denominati isomeri costituzionali o strutturali. Nonostante la medesima formula molecolare, la diversa formula di struttura, dovuta ai legami differenti, comporta che gli isomeri possiedono differenti proprietà fisiche e chimiche.
Entrambi i composti in esame vennero formulati come compresse assieme a opportuni eccipienti, per essere assunti per via orale.
Data la veloce diffusione di tale farmaco a partire dall’inizio degli anni ’60 del secolo scorso, e complice il fatto che veniva assunto per gran parte di ciascun mese e senza essere correlato a una evidente condizione patologica, in poco tempo esso divenne “la pillola” per antonomasia. Come riporta anche il vocabolario Treccani on-line, la parola “pillola” designa “con uso assol., e al sing. anche con valore collettivo, la pillola, contenente dosi opportune di un ormone progestinico e di uno estrogeno, presa a scopo contraccettivo”.
Chi fosse interessato a comprendere meglio lo sviluppo dei progestinici e, in particolare, con quali modalità il noretindrone e il noretinodrel sono approdati sul mercato come contraccettivi, può fare riferimento a Butler, Aliya and Sheraden, Seward, “Progestin: Synthetic Progesterone”. Embryo Project Encyclopedia (2008-11-17). ISSN: 1940-5030 http://embryo.asu.edu/handle/10776/1957.
La questione davvero interessante è che, come ben spiegato nel libro di Le Couteur e Burreson, “si suppone che la molecola efficace sia il noretindrone; gli acidi gastrici probabilmente spostano la posizione del doppio legame del noretinodrel a quella del suo isomero strutturale noretindrone, che ha la stessa forma ma posizione diversa”. I medesimi autori, dimostrando anche sensibilità giuridica (oltre che preparazione scientifica e capacità divulgativa) sottolineano nel loro libro che, sebbene entrambe le molecole fossero state brevettate, “non fu mai esaminata la questione legale se una molecola trasformata nell’altra dal corpo di una paziente costituisse o no una violazione della legge sui brevetti”; e quindi, in ultima analisi, se il noretinodrel fosse in violazione dell’anteriore brevetto sul noretindrone, nel quale si trasforma dopo essere stato assunto dalla paziente.
Nutrendo alcuni dubbi circa il fatto che la Syntex S.A. non avesse davvero promosso e combattuto contro la G. D. Searle & Co. una guerra giudiziaria per proteggere il proprio importantissimo brevetto sul noretindrone, abbiamo condotto alcuni approfondimenti. E, in effetti, abbiamo verificato che per motivi squisitamente commerciali tale guerra non ci fu.
In un celebre articolo del 1992 che ripercorre in chiave storica lo straordinario lavoro di ricerca sugli steroidi condotto nei laboratori della Syntex S.A. di Città del Messico tra il 1949 e il 1951, nonché lo sviluppo e la commercializzazione del noretindrone come anticoncezionale femminile, il prof. Carl Djerassi – uno degli inventori designati del brevetto US 2,744,122 – scrisse che, quando si scoprì che per effetto dei succhi gastrici il noretinodrel si convertiva nel noretindrone, egli stesso indicò subito che bisognava approfondire se la sintesi di un composto brevettato nello stomaco della paziente costituisse violazione del brevetto inerente a tale composto (Djerassi, Carl, “Steroid research at Syntex: ‘the Pill’ and cortisone”. Steroids. 1992 Dec;57(12):631-41. doi: 10.1016/0039-128x(92)90016-3. PMID: 1481227). Ma la Parke-Davis & Co. (che era il licenziatario americano del noretindrone) non voleva agire nei confronti di G. D. Searle & Co., perché quest’ultima era una sua importante cliente; infatti, Parke-Davis & Co. forniva a G. D. Searle & Co. l’antistaminico Benadryl, che quest’ultima società utilizzava nella formulazione del suo farmaco Dramamina, indicato per il trattamento della nausea da movimento.
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Resta comunque il fatto che, come lo stesso prof. Djerassi riporta nel suo articolo del 1992, il tema generale della contraffazione di un brevetto su un composto chimico da parte dei metaboliti di un altro composto era assolutamente pertinente.
All’inizio degli anni 1990 la United States District Court for the Eastern District of Pennsylvania (18 USPQ2d 1977, 1990 WL 121353 (E.D.Pa. 1990), confermata dalla Court of Appeals for the Federal Circuit, 959 F.2d 936, 22 USPQ2d 1119 (Fed. Cir. 1992)) sentenziò infatti che il norgestimato, contraccettivo orale commercializzato da Ortho Pharmaceutical Corporation, costituisse violazione del brevetto statunitense 3,959,322 di titolarità di Wyeth-Ayerst Laboratories e relativo al contraccettivo orale norgestrel. La corte americana ritenne il brevetto di Wyeth-Ayerst Laboratories contraffatto per equivalenti perché, a seguito della sua assunzione, nel corpo della paziente il norgestimato (che, dal punto di vista chimico, altro non è che l’ossima del norgestrel acetato) si scomponeva, tra l’altro, in norgestrel e norgestrel acetato, e questi due prodotti di scomposizione erano quelli principalmente responsabili dell’attività biologica del norgestimato.
Dal punto di vista giuridico, appare molto interessante la qualificazione come per equivalenti della contraffazione del brevetto sul norgestrel, operata dalla corte americana. Questo tipo di violazione brevettuale, prevista anche nel nostro ordinamento, sussiste allorché il prodotto o il processo in asserita contraffazione presenti caratteristiche, che siano ovvie e prive di carattere inventivo, sostanzialmente equivalenti a quelle indicate nelle rivendicazioni nel brevetto. La valutazione circa la sussistenza, o meno, dell’equivalenza viene svolta mediante svariati procedimenti logico-giuridici, il più noto dei quali – di matrice statunitense – è il c.d. “triple identity test” o “FWR” (acronimo di function, way, result), in virtù del quale sussiste contrazione per equivalenti se il prodotto o procedimento contestato svolga, rispetto a quello brevettato, la stessa funzione, con le stesse modalità e portando allo stesso risultato.
Sarebbe assai stimolante approfondire se tale qualificazione operata dai giudici statunitensi sia effettivamente quella corretta, in particolare nel nostro sistema giuridico e alla luce dell’attuale normativa e della relativa interpretazione giurisprudenziale. Ci potremmo, infatti, domandare se il caso norgestimato/norgestrel non possa essere invece inquadrato nell’ambito della contraffazione indiretta o del contributory infringement, o se non possa addirittura essere considerato un’ipotesi di contraffazione letterale.
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